Nieuwe GIST-middelen bij de eindstreep

Twintig jaar beweging 

Deze week is het de Week van de Zeldzame Kankers. Met ongeveer 300 nieuwe gevallen per jaar hoort GIST zeker bij die groep van zeldzamen.  

Voor iemand die meer dan twintig jaar geleden de diagnose GIST kreeg, was opereren de enige serieuze mogelijkheid voor behandeling. Chemotherapie en bestraling doen weinig of niets tegen GIST. De enige hoop was dat bij de operatie de tumor helemaal verwijderd kon worden en dat er geen uitzaaiingen waren of alsnog zouden komen. Mocht opereren niet kunnen of niet tot definitieve genezing leiden, dan was de medische trukendoos verder akelig leeg. 

Totdat, rond 2000, ontdekt werd dat er een middel was dat vaak wel degelijk iets deed tegen GIST. Dat middel, imatinib, werd al gebruikt bij de behandeling van een bepaalde vorm van leukemie. Voor de GIST-patiënten met een tumor die niet geopereerd kon worden of bij wie de ziekte terugkwam, was er nu voor het eerst wel een mogelijkheid voor behandeling. 

Imatinib bleek bij een ruime meerderheid van de GIST-patiënten, op zijn minst tijdelijk, aan te slaan. Het succes van dit middel, gecombineerd met de vaststelling dat dat succes meestal van tijdelijke aard was, heeft geleid tot een zoektocht naar andere soortgelijke middelen. Als een patiënt na een aantal jaar geen baat meer had bij imatinib, dan zou in dat geval geswitcht kunnen worden naar dat andere middel.  

Op die manier haalden sunitinib (2007) en regorafenib (2013) de eindstreep van het ontwikkelingsproces. Ze kwamen als respectievelijk tweede- en derdelijnsmiddel voor uitgezaaide GIST op de markt. Hoewel beide niet een zelfde trackrecord hebben als imatinib, betekent elke nieuwe ”lijn” een extra kans op een langer leven.  

Ook allerlei andere middelen werden in de zoektocht getest, maar die haalden de eindstreep niet. Ponatinib, masitinib, sorafenib, dasatinib,… en de lijst is nog een stuk langer. Enig effect is bij elk van deze middelen wel aangetoond, maar uiteindelijk was het toch niet genoeg in vergelijking met imatinib, sunitinib en regorafenib om als officieel GIST-middel geregistreerd te worden.  

Gelukkig is er momenteel toch een drietal nieuwe middelen wel in de buurt van de eindstreep: ripretinib, avaprinitinb en larotrectinib.

Ripretinib: op weg naar de eindstreep 

In de Verenigde Staten is het inmiddels door de autoriteiten op de markt toegelaten: riptetinib. Het Amerikaanse medicijnagentschap FDA keurde afgelopen voorjaar het middel goed voor de behandeling van uitgezaaide GIST in de vierde lijn. Als een patiënt geen of onvoldoende baat meer heeft bij imatinib, sunitinib en regorafenib, eerste drie “lijnen” dus, dan is daar nu ripretinib beschikbaar. Eerder was ripretinib bekend onder de naam DCC-2618. 

De Amerikaanse goedkeuring is gebaseerd op de resultaten van de INVICTUS-studie, die ook in Nederland en België heeft gelopen. Hierbij werd aangetoond dat de gemiddelde overleving van de patiënten die al behandeld waren met imatinib, sunitinib en regorafenib duidelijk toeneemt door inname van ripretinib als vierdelijnsmiddel. 

Voor Europa heeft de producent pas afgelopen najaar een verzoek tot markttoelating ingediend. Dit betekent dat er waarschijnlijk in de tweede helft van dit jaar een uitspraak komt van de Europese medicijn autoriteit EMA.  

Tot het moment waarop de goedkeuringsprocedure afgerond zal zijn, loopt er in Nederland een early access programma. Dat houdt in dat iemand met uitgezaaide GIST waarbij regorafenib niet goed meer werkt, kan vragen om, vooruitlopend op de verwachte goedkeuring, nu al met ripretinib te mogen beginnen. De aanvraagprocedure loopt via de in GIST-gespecialiseerde medische centra en omvat het nodige papierwerk en medische beoordelingen. Geen appeltje-eitje dus, maar voor wie geen andere middelen meer voorhanden zijn het overwegen waard. 

Een andere manier om nu al ripretinib te krijgen was via een nieuwe studie, waarbij het middel vergeleken wordt met sunitinib. In de tweede lijn dus, voor patiënten bij wie imatinib de uitzaaiingen niet meer voldoende onder controle houdt. Dit heet de INTRIGUE-studie en die loopt nog, maar neemt geen nieuwe patiënten meer op. De eerste resultaten worden nog voor het eind van dit jaar verwacht. Mochten die positief uitvallen voor ripretinib, dan zou de nu nog vaste volgorde imatinib-sunitinib-regorafenib op termijn wel eens op de schop kunnen gaan. De producent zal dan immers markttoelating gaan aanvragen voor toepassing als tweedelijnsmiddel bij GIST. 

Ook ripretinib heeft trouwens bijwerkingen. Net als de andere GIST-middelen kan het bijvoorbeeld vermoeidheid, misselijkheid, diarree en hand-voetsyndroom veroorzaken. Verder wordt ook bij een deel van de patiënten haaruitval vastgesteld. 

Avapritinib: struikelend bij de eindstreep 

In tegenstelling tot ripretinib is avapritinib al wel officieel toegelaten tot de Europese markt. Afgelopen najaar oordeelde de Europese medicijnautoriteit EMA avapritinib goed voor de behandeling van volwassen patiënten die uitgezaaide GIST hebben met mutatie van het type PDGFRA exon 18 D842V. Dat klinkt zeldzaam en dat is het ook. Van de ongeveer 300 mensen die per jaar in Nederland de diagnose GIST krijgen, heeft ongeveer 6% deze variant. Jaarlijks tussen de 15 en 20 mensen dus. En het is middel dus ook nog alleen voor het relatief kleine deel daarvan waarbij de GIST is uitgezaaid.  

De producent had ingezet op een veel bredere groep GIST-patiënten. Namelijk als vierdelijnsmiddel, net als ripretinib. Maar uiteindelijk bleek avapritinib alleen echt meerwaarde te hebben voor de specifieke groep patiënten met een PDGFRA exon 18 D842V-mutatie. Vandaar dat de aantekening dat er bij de eindstreep sprake is van een struikelpartij. 

Voor die kleine groep betekent het echter wel een wereld van verschil. De drie andere goedgekeurde GIST-middelen werken namelijk niet of nauwelijks voor deze patiënten. En als we kijken naar de resultaten van de studies die hebben geleid tot de goedkeuring van avapritinib, dan verschijnt zelfs het beeld van een middel dat bij bijna alle patiënten met dat specifieke mutatietype aanslaat. 

Eerder dit jaar werd avapritinib al toegelaten tot de Amerikaanse markt. Net als daar wordt in Europa de merknaam Ayvakit® gebruikt. Eerder was het middel bekend onder de voorlopige stofnaam BLU-285.  

Dat het tot de Europese markt is toegelaten betekent overigens nog niet dat het meteen ook al in het verzekerde pakket zit in Nederland. De Nederlandse medicijnautoriteit, het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) heeft de producent eerst nog om aanvullende informatie gevraagd omtrent dit overigens uiterst dure middel. Voor nu loopt er, net zoals we gisteren bij ripretinib zagen, een early access programma. 

Ook bij avapritinib treden vaak bijwerkingen op, waaronder vochtophoping, misselijkheid, diarree, vermoeidheid en cognitieve problemen. Vooral die laatste bijwerking valt op. Ongeveer de helft van de patiënten die in de testfase avapritinib hebben geslikt, meldt last te hebben gekregen van concentratieproblemen en soms ook geheugenverlies. Hoewel deze klachten vaak mild waren, moet in de toekomst blijken wat de impact hiervan is op de kwaliteit van leven van de patiënten. 

Larotrectinib: hoe de eindstreep verlegd wordt 

Medicijnen worden goedgekeurd voor de behandeling van een bepaalde ziekte. Zoals een middel voor de behandeling van longkanker. Of van GIST. Soms met daarna nog een of meer beperkingen: alleen in de zoveelste lijn of alleen voor patiënten met een specifiek mutatietype. 

Zo hebben we gezien dat voor ripretinib markttoelating is aangevraagd als de vierdelijnsmiddel bij GIST en dat avapritinib is goedgekeurd voor uitgezaaide GIST met mutatietype PDGFRA exon 18 D842V.  

In het geval van larotrectinib is het anders gegaan. Dit middel is kort geleden door de Europese medicijnautoriteit EMA goedgekeurd voor de behandeling van GIST waarbij sprake is van een fusie in het NTRK-gen. Dat is een nog zeldzamere variant dan de genoemde PDGFRA-mutatie. Het jaarlijks aantal nieuwe gevallen in Nederland van GIST met een NTRK-fusie is op de vingers van een hand te tellen. Larotrectinib is echter niet alleen goedgekeurd voor GIST met een NTRK-fusie, maar voor ook de behandeling van andere tumoren waar een dergelijke fusie vastgesteld is. Bijvoorbeeld bij bepaalde andere typen sarcoom en bij schildklierkanker. De ziekte is dus niet uitgangspunt geweest bij de goedkeuring, maar de aanwezigheid van een bepaalde genetische verstoring.  

Dat is baanbrekend en biedt nieuw perspectief voor onderzoek naar uiterst zeldzame kankersoorten. Het zou ondoenlijk zijn geweest om voor die uiterst kleine groep GIST-patiënten met een NTRK-fusie een groot genoeg onderzoek op te zetten om de werking van het middel aan te tonen. Ook al zouden ziekenhuizen uit vele landen meedoen aan zo’n studie, dan nog zou het tientallen jaren duren voordat er genoeg patiënten aan zouden hebben deelgenomen om een betrouwbare conclusie te kunnen trekken. Een maar al te bekend probleem bij onderzoek naar zeldzame kankers. 

Door niet uit te gaan van de ziekte maar van de bij meerdere ziektes voorkomende NTRK-genfusie, konden wel genoeg patiënten meedoen aan de studie. Met als conclusie dat een ruime meerderheid van de patiënten met een dergelijke fusie baat heeft bij larotrectinib. Patiënten voor wie tot nu toe geen enkel middel beschikbaar was. 

Larotrectinib is op de markt gebracht met de commerciële naam Vitrakvi®. Eerder kreeg het de stofnaam LOXO 101. De Nederlandse overheid is momenteel nog in onderhandeling met de producent over het pittige prijskaartje dat eraan gehangen is. Pas als deze onderhandelingen met goed gevolg worden afgerond, zal het middel worden opgenomen in het verzekerde pakket.